В 1523 году орден рыцарей-крестоносцев Святого Джона был вышиблен турецкими войсками с Родоса и в 1530 году они обосновались на Мальте. Они занялись строительством фортов и крепостей. Уже в 1565 турки атаковали Мальту и началась "Великая осада". Против 30000 турок стояло около 7000 рыцарей и сочуствующих им :) Они держались все лето, а к сентябрю подтянулась помощь из Сицилии. А кафедрал этот начали строить вскоре после осады в 1573.